Anfang der achtziger Jahre war sie Mitbegründerin der freien Theatergruppe "Zauberflöte", um anschließend Gastrollen an verschiedenen Theatern, darunter das Schauspielhaus Hamburg, anzunehmen. Im Fernsehen war Sissy Höfferer zum ersten Mal 1977 in "Tatort - Das Mädchen am Klavier" zu sehen. Es folgten weitere Rollen in Krimi-Serien wie "Derrick" und "Der Alte", außerdem Rollen in Fernsehfilmen wie in Jean-Pierre Decourts "Mathias Sandorf" und Tom Toelles "Via Mala" (1985).

Vielseitig und experimentierfreudig

Mittlerweile gehört sie zu den bekanntesten Gesichtern der deutschsprachigen Fernsehszene. Auch im Kino war die vielseitige und experimentierfreudige Schauspielerin häufig zu sehen.

Von 1999 bis 2004 spielte Sissy Höfferer die Hauptkommissarin Karola Geissler an der Seite von Friedrich von Thun alias "Professor Capellari" in der gleichnamigen ZDF-Reihe. Seit 2008 ist Sissy Höfferer im ZDF in der Rolle der Teamchefin der "SOKO Köln" zu sehen.